身患漸凍癥，妻子被感染，自己又身處救治一線，張定宇很難抽得出身。但無(wú)論是對(duì)于醫(yī)生同行，還是普通民眾，感染后的臨床用藥以及治療，都是極為寶貴的值得交流的經(jīng)驗(yàn)。
金銀潭醫(yī)院是武漢的傳染病專(zhuān)科醫(yī)院，作為院長(zhǎng)，張定宇帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)對(duì)2019年12月29日轉(zhuǎn)入的首批7名不明肺炎患者開(kāi)展了流行病學(xué)調(diào)查，收集支氣管肺泡灌洗液樣本送檢。他還將抗艾藥物克力芝用于治療新型冠狀病毒肺炎的重癥患者。
近日，北美華人醫(yī)生群邀請(qǐng)到了院長(zhǎng)張定宇，分享了對(duì)新冠治療的藥物和治療的經(jīng)驗(yàn)。《賽先生》根據(jù)此次分享的錄音整理、略加編輯后發(fā)布，內(nèi)容未經(jīng)本人審閱。
內(nèi)容摘要：
1. 克力芝是很多一線醫(yī)生喜歡的主打藥物，可以減少重癥向危重癥的轉(zhuǎn)化率。
克力芝的主要副作用是胃腸道的，惡心、嘔吐、腹瀉；這個(gè)藥在治療艾滋病時(shí)沒(méi)有這么強(qiáng)的反應(yīng)，但新冠肺炎的病人反應(yīng)很大。另外就是心率減慢，因此服β阻滯劑的要小心，還有和某些降壓藥、降糖藥的相互作用。
艾滋病人服用此藥的，新冠肺炎的感染率有所降低；追蹤了一千多例，只有3-5例感染新冠肺炎。
2. 瑞德西韋臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，以2:1的比例給藥，即實(shí)驗(yàn)中用藥的人數(shù)是給安慰劑病人的兩倍。雖然是雙盲，但可以看出明顯療效，減少重癥組向危重癥組的惡化。
3. 危重癥病人一旦上膜肺ECMO就很少能拔管了（死亡率高）。和禽流感不一樣，后者上膜肺3-5天就可拔管。
4. 血漿療法：對(duì)重癥病人效果較好，危重癥病人能維持較長(zhǎng)的血氧濃度。
5. 發(fā)現(xiàn)一些病人咽拭子陰性，但肛拭子依然陽(yáng)性。
6. 新冠肺炎病人病程是由下而上，即病變從肺底部開(kāi)始，再往上發(fā)展（這也許是為何早期沒(méi)有上呼吸道癥狀），主要是間質(zhì)滲出，再到肺實(shí)變。
抗艾滋藥物克力芝有前途，但要小心不良反應(yīng)
我主要想先介紹的是我們開(kāi)展的藥物臨床研究這一塊，病人來(lái)了以后，關(guān)鍵就是沒(méi)有藥可以用。
最早我們接觸到克力芝（洛匹那韋/利托那韋）來(lái)源于中日友好醫(yī)院的曹彬教授。他給我們推薦了這個(gè)產(chǎn)品，正好我們又是一家“抗艾滋病”的醫(yī)院，，我們手上有克力芝。之后，我們醫(yī)院很快在通過(guò)醫(yī)院的倫理審查后，立項(xiàng)發(fā)起了一項(xiàng)臨床研究，就是用克力芝和不用克力芝的進(jìn)行對(duì)比，因?yàn)闆](méi)有安慰劑可以使用，就做了這么一個(gè)開(kāi)放的研究。
目前為止，已經(jīng)入組了將近202例，兩三例有“脫落”，只有198例入組完成。看上去覺(jué)得（克力芝）還是能夠降低死亡率，也減少危重病例發(fā)生率的。
在研究過(guò)程當(dāng)中，我們采集了病人的肛拭、咽拭以及血標(biāo)本。采集的時(shí)間是服藥前，服藥后5天、10天，如果還病人沒(méi)有出院，還有15天及24天的隨訪。肛拭、咽拭以及血標(biāo)本的一些檢測(cè)，還沒(méi)開(kāi)始做，估計(jì)我們明天就會(huì)討論這些檢測(cè)的一個(gè)方案，我們留下這些樣本主要是想看病毒載量以及血中抗體的一些變化。
我們對(duì)克力芝的使用還是比較有信心的，雖然剛開(kāi)始的時(shí)候?qū)λб院艽蟮南Ｍ玫街虚g的時(shí)候，因?yàn)橐恍┎涣挤磻?yīng)又對(duì)它有一些疑慮。到現(xiàn)在，感覺(jué)它還是一個(gè)非常有前途的對(duì)抗新冠肺炎的一個(gè)藥物。
它的主要不良反應(yīng)還是胃腸道反應(yīng)。
胃腸道反應(yīng)，再就是腹瀉、惡心、嘔吐。我也不知道為什么在新冠肺炎的病人里面會(huì)有這么多的胃腸道反應(yīng)。其實(shí)這個(gè)藥是在艾滋病人身上在使用，沒(méi)有發(fā)生這么多的嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，雖然有一些，但是病人基本上能夠耐受。在這次病例當(dāng)中反而很多的病人不能耐受胃腸道反應(yīng)。
這個(gè)藥的另外一個(gè)問(wèn)題就是它導(dǎo)致的藥物間的相互作用。
一些降糖藥或者β阻滯劑和其他的一些降壓藥，這些藥物所產(chǎn)生的一些血藥濃度升高導(dǎo)致的（問(wèn)題），比如β阻滯劑對(duì)血藥濃度增高導(dǎo)致心率減慢。我的一位書(shū)記他當(dāng)時(shí)在吃克力芝，同時(shí)又在服用β阻滯劑，有一天的心率突然就降到這30-40次，當(dāng)時(shí)把人給嚇壞了，所以我們就特別警惕它的一些（不良反應(yīng)）。
特別要警惕它的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)包含胃腸道反應(yīng)，還有這個(gè)藥本身會(huì)導(dǎo)致心率減慢，因?yàn)樗黁T間期的延長(zhǎng)（是指心電圖中q波到t波之間的時(shí)間，正常為0.32~0.44s之間，大于0.44s為qt間期延長(zhǎng)）或者因?yàn)槠渌木壒剩赃@一塊可能要特別的小心。
這也是在使用（克力芝）的兩個(gè)星期以后，我也在不同的場(chǎng)合提示，我們的同事使用藥物的時(shí)候一定要小心。
艾滋病人感染少
關(guān)注克力芝，還有一個(gè)很重要的原因，是我們?cè)谶@次的新冠肺炎的疫情當(dāng)中的一些觀察。
武漢市有將近五千多人在服用抗艾滋病的藥物，因?yàn)榭肆χナ亲鳛榘滩〉亩�藥在使用，這些人中只有600多人有服用克力芝。
我們隨訪了將近1000的HIV感染者，1000人當(dāng)中只有3~5個(gè)，確切的數(shù)字，現(xiàn)在我記不清楚，我們還在進(jìn)行，這些人中目前只有3~5個(gè)新冠病毒感染者，至少是不到10個(gè)人有感染，是遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于普通的市民的感染情況。
另外我推崇克力芝的原因跟我自己（的經(jīng)歷）有關(guān)。因?yàn)槲矣袧u凍癥，在服用多提阿巴拉維（音譯）藥，用上去以后，反而是我沒(méi)有被感染。正好是因?yàn)槲业钠拮颖桓腥玖耍腋蟹浅Ｃ芮械慕佑|，可我沒(méi)有被感染，所以我相信抗艾滋病的藥物可能會(huì)有抑制病毒復(fù)制的作用。
我們目前也準(zhǔn)備把現(xiàn)在5000多個(gè)HIV感染者的隨訪全部做完。已經(jīng)做了1000個(gè)，把后面的4000多個(gè)HIV感染者的隨訪的工作做完后，會(huì)有一個(gè)比較詳實(shí)的證據(jù)來(lái)證明抗艾滋病、抗逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑和蛋白酶抑制劑的聯(lián)合使用，實(shí)際上是能夠阻止新冠病毒的復(fù)制的。
關(guān)于阿比朵爾，我們沒(méi)有使用經(jīng)驗(yàn)，只是專(zhuān)家在媒體上在宣傳，在推崇這個(gè)產(chǎn)品，所以我們對(duì)這個(gè)東西是沒(méi)有太多的發(fā)言權(quán)。我們對(duì)它不是特別了解。
瑞德西韋的臨床研究
瑞德西韋是以我們醫(yī)院為主展開(kāi)了臨床研究。
我們整體的目標(biāo)的入組人數(shù)，重癥的病例大概是400多人，輕癥有300多人。目前的入組情況，是以2:1的比例來(lái)投藥，就是讓活性藥組的人數(shù)稍微多一些，安慰劑組的人數(shù)少一點(diǎn)。但是臨床大夫?qū)嶋H上是能夠感覺(jué)到哪個(gè)藥是安慰劑，哪個(gè)藥是活性藥，整體的感覺(jué)瑞德西韋的效果還是比較明顯，能夠阻止重癥滑向危重癥的這么一個(gè)狀況。
重癥與危重癥的治療
目前臨床治療的難點(diǎn)關(guān)鍵就是在危重癥這一塊。
危重癥直到目前為止，應(yīng)該來(lái)說(shuō)沒(méi)有好辦法。其實(shí)到目前為止，只要是做了氣管插管的病人，很少能夠成功拔管。所以危重癥的救治是一個(gè)極大的瓶頸。上了ECMO（體外膜肺氧合，俗稱“葉克膜”、“人工肺”）的病人，僅僅就是聽(tīng)到了中南醫(yī)院的彭志勇教授這一塊有個(gè)病人是活過(guò)來(lái)了，其他的沒(méi)見(jiàn)著活的病人，特別能夠盼望有一個(gè)藥能夠阻止滑向危重癥。
克力芝的話，似乎有這么一個(gè)作用，我們有幾個(gè)很典型的病例，雖然證據(jù)不強(qiáng)烈。有個(gè)典型的病例使用克力芝以后，他的整個(gè)病程也比較長(zhǎng)，整個(gè)肺的損傷非常嚴(yán)重，到現(xiàn)在為止病人還是不能脫離氧，但是能夠存活下來(lái)。他整個(gè)肺損傷很?chē)?yán)重，現(xiàn)在已經(jīng)在纖維化的吸收階段，到現(xiàn)在為止，還要吸氧狀態(tài)下，才能夠滿足呼吸交換。我們推測(cè)這種病人的話，他如果當(dāng)初沒(méi)有使用克力芝，很可能已經(jīng)死亡。
同期我們一個(gè)對(duì)照的病人，實(shí)際上當(dāng)初也是推薦他使用克力芝，因?yàn)樗奈改c道反應(yīng)，后來(lái)沒(méi)有堅(jiān)持服用，只服用了兩天。之后這個(gè)病人最后也做了氣管插管，上了人工肺，但是這個(gè)病人最終還是走向了死亡。
關(guān)于病死率，（我們醫(yī)院的）整體數(shù)據(jù)應(yīng)該比現(xiàn)在的整個(gè)武漢市的病死率要高一些，這和我們收治的危重病人比較多有關(guān)系。
血漿治療，是這一段時(shí)間我們才開(kāi)始展開(kāi)的。
我們目前最長(zhǎng)使用的病人也只有5天，總共用了6個(gè)病人，有4個(gè)是重癥，有兩個(gè)是危重癥。整體感覺(jué)還行，怎么叫還行？一是，血氧的情況得到一些改善；二是淋巴細(xì)胞得到一些回升。重癥病人的自主癥狀，自我感覺(jué)比較好，而且也看得到精神狀態(tài)也比較好。危重癥患者使用了恢復(fù)期血漿以后，情況也略有改善，就是說(shuō)能夠維持到用相同的呼吸參數(shù)的時(shí)候，血氧能夠維持。因?yàn)閷?shí)際上，很多做了氣管插管的病人，我們看得到它是一步一步滑下深淵，是走向一個(gè)不可逆的過(guò)程。
核酸檢測(cè)假陰性可能是采樣的問(wèn)題
現(xiàn)在康復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)還是用的國(guó)家第5版的診療方案，就是兩次核酸陰性，病人三天沒(méi)有發(fā)燒，自主癥狀感覺(jué)改善，就算是康復(fù)。康復(fù)以后這些病人，咽拭子是陰性，但是肛拭子（我們）沒(méi)有做。
早期的時(shí)候我們做過(guò)一批病人的肛拭子和咽拭子。不是針對(duì)出院的病人，是在院的病人。
那些病人已經(jīng)是發(fā)病十幾天以后了，10天到15天，甚至25天，是住院10天以后的病人。這時(shí)我們發(fā)現(xiàn)他的咽拭子會(huì)是陰性，但是肛拭子是陽(yáng)性。
實(shí)際上很早的時(shí)候，當(dāng)時(shí)我們是1月10號(hào)和1月15號(hào)做了核酸和抗體（檢測(cè)），所以這個(gè)數(shù)據(jù)應(yīng)該是比較完整。我們也把這個(gè)數(shù)據(jù)推薦給了其他的人。現(xiàn)在有些專(zhuān)家開(kāi)始關(guān)注肛拭子的問(wèn)題，實(shí)際上很早的時(shí)候，這個(gè)現(xiàn)象就存在的。
我們最早期的一個(gè)危重病人，也算是我們一個(gè)著名病人，他轉(zhuǎn)來(lái)以后，因?yàn)橐呀?jīng)做了氣管插管，我們是取得他的氣罩的分泌物，做了幾次咽拭。呼吸道的分泌物的核酸是陰性，但是他的肛拭，在他的大便里面檢出來(lái)高拷貝數(shù)的病毒的核酸。早期的這些檢測(cè)都是和中科院武漢病毒所聯(lián)合在做的，就是石正麗研究員下面的另外一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，周鵬研究員的實(shí)驗(yàn)室里面展開(kāi)的。
關(guān)于PCR的陽(yáng)性率比較低的問(wèn)題，我感覺(jué)應(yīng)該是采樣的問(wèn)題。這就可以回溯到我們最早的這個(gè)病例發(fā)現(xiàn)的這么一個(gè)問(wèn)題。
我們第1組的7個(gè)病人，當(dāng)時(shí)是我了解到武漢市CDC當(dāng)時(shí)給這些病人做過(guò)咽拭子的核酸檢測(cè)，檢測(cè)全部是陰性。當(dāng)時(shí)是武漢CDC是有能力檢測(cè)核酸的。這個(gè)核酸當(dāng)時(shí)是涵蓋SARS冠狀病毒的核酸，實(shí)際上檢測(cè)SARS冠狀病毒。當(dāng)時(shí)如果檢測(cè)SARS冠狀病毒的核酸的話，它也應(yīng)該呈一部分陽(yáng)性。
所以當(dāng)時(shí)我聽(tīng)說(shuō)，沒(méi)有在咽拭子里面找到這個(gè)核酸以后，這7例病人我們?nèi)拷o他做了肺泡灌洗。肺泡灌洗的結(jié)果就是武漢CDC和武漢病毒所各有兩個(gè)，同時(shí)有檢出了兩個(gè)病人全部都是陽(yáng)性。后來(lái)武漢病毒所又檢出了另外的三個(gè)也是SARS冠狀病毒呈陽(yáng)性。
再后來(lái)一點(diǎn)，武漢病毒所使用其他調(diào)整的檢測(cè)方法，實(shí)際上這七例病人，也就是所有的病人的核酸全部呈陽(yáng)性。所以我相信，（這些假陰性）應(yīng)該是采樣的問(wèn)題。
病變從肺底部開(kāi)始
但是我們不可能把所有的病人都做肺泡灌洗。病人的感染，冠狀病毒的感染好像是先到肺底，從肺的末端感染，肺泡里面的感染，感染的病毒足夠多以后才會(huì)到上呼吸道，才會(huì)到咽部，而不是從上往下。給人的感覺(jué)是從底向上。
這個(gè)感覺(jué)也是武漢同濟(jì)醫(yī)院的趙建平教授的一個(gè)感覺(jué)，他讀到放射的片子的時(shí)候也是這么一個(gè)感覺(jué)。感覺(jué)早期這些病人，都只是在肺底上面有一顆一顆幾個(gè)病毒的這么一個(gè)感染，成毛玻璃樣的改變，到后來(lái)就一片一片的往上面再感染，而逐漸成為了一個(gè)叫做是所謂白肺。
而白肺又不同于其它以前的一些滲出性的改變，很主要是一些間質(zhì)性的改變，這樣導(dǎo)致的病人完全是干咳。如果沒(méi)有合并細(xì)菌感染的時(shí)候，病人全部是干咳，它沒(méi)有痰，咳不出痰。白肺的改變主要是間質(zhì)的一些滲出導(dǎo)致的一個(gè)實(shí)變的過(guò)程，而不是真正的滲出性的一個(gè)改變。
這又要回到我們剛才說(shuō)的危重病人搶救。在17年的時(shí)候，我們醫(yī)院也收治了大量的禽流感病人，禽流感病人的分泌物非常多，你給他上了膜肺以后，很多病人很快在3~5天就可以撤機(jī)，而且用上膜肺以后，病人的變化是一天一個(gè)變化，它很快開(kāi)始是白肺，很快肺會(huì)變透亮，完了以后逐漸有吸收，5天、6天，甚至一周以后，很多病人都能夠脫機(jī)，都能夠退下膜肺。
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